Nat Neurosci：丘脑皮层环路介导组织损伤和抑郁样状态导致的疼痛超敏| 一作讲座预告

2021BrainNews

脑科学系列直播讲座

本期BrainNews脑科学系列线上直播讲座，我们邀请到了来自中国科学技术大学的博士后朱霞为大家讲授：“疼痛与情绪共病的神经环路”。

讲座时间：

2021年3月31日

下午3点

主讲内容：

组织损伤和长期应激导致痛敏的神经环路

丘脑-皮层连接调控疼痛的机制

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疼痛机制的研究一直是神经生物学领域的热点。

现有研究认为，疼痛是由一系列复杂因素如病因、遗传、环境因素共同参与的神经生物学过程。典型的疼痛可以通过物理因素，如炎症激活和外伤引起，也可以通过慢性精神疾病引起。

许多脑区，如丘脑、杏仁核、前额皮层和前扣带回皮层等，在参与慢性疼痛中枢调节的同时，也与抑郁样症状相关。临床上经常会见到抑郁症与疼痛共患病，但多方证据表明，传统止痛药对抑郁症患者的疼痛缓解效果不佳。导致这种现象出现的原因可能是，组织损伤引起疼痛的机制与抑郁症引起异常疼痛的机制不同。

2021年3月8日，中国科学技术大学张智、李娟和晋艳等在Nature Neuroscience 杂志发表了一项研究提出：不同的丘脑皮层环路介导了组织损伤和抑郁样状态导致的疼痛超敏。

研究确定雄性小鼠中存在两个分离的谷氨酸能神经环路：从丘脑后核（PO^Glu）到原代体感皮层的谷氨酸能神经元（S1^Glu）的投射介导了组织损伤引起的异常性疼痛，而来自丘脑束旁核（PF）的谷氨酸能神经元到前扣带回皮层的神经元（ACC^GABA→Glu）介导与抑郁样状态相关的异常性疼痛。

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先前的研究表明，与健康志愿者及没有抑郁症的慢性疼痛患者相比，抑郁症慢性疼痛患者的中央杏仁核到背脊核之间的功能连通性降低；抑郁样异常性疼痛的小鼠模型中发现了杏仁核到丘脑束旁核环路的不良塑性，但在炎症性或神经性疼痛的小鼠中则没有。
皮层是区分处理不同的情绪和身体信号的高级中枢集合点。丘脑是通往皮层的门户，丘脑皮层结构对于疼痛的表达必不可少。但在单独的组织损伤或抑郁状态下，具体哪个丘脑皮层环路如何介导疼痛症状尚不清楚。此外，丘脑是一种异质结构：它在解剖结构上与皮层区域如PFC，ACC，IC，S1，S2分别相连。然而，丘脑皮层环路特异性组织确切的细胞类型在不同病因引起的疼痛中的功能仍然未知。
在本研究中，作者使用完全弗氏佐剂（CFA）和坐骨神经损伤（SNI）建立了组织损伤相关性异常性疼痛的小鼠模型，通过Von Frey及行为学测试验证模型，模型表现为CFA3天及SNI7天出现疼痛阈值显着降低，但未表现出类似抑郁的行为。
结合免疫荧光共染色，利用CaMK2-Cre与Ai14转基因杂交小鼠，以及离体电生理，体内多四级电生理，光度钙成像，研究人员发现，在组织损伤相关的异常性疼痛中PO^Glu神经元活性增强。

PO参与组织损伤相关的异常性疼痛

然后，研究人员通过慢性束缚应激（CRS）或慢性不可预测的应激（CUS）建立了小鼠抑郁相关性异常性疼痛的模型。通过Von Frey及行为学测试验证模型，模型表现为CRS后3周或CUS后10天，小鼠在常规测定中均表现出明显的异常性疼痛和多种抑郁样行为，如社交互动试验中在社交区域时间减少，悬尾试验和强迫游泳试验中不动时间增加。
为了研究异常性疼痛是否由抑郁导致，研究人员采用药理学实验对CRS和CUS及CFA和和SNI模型组小鼠注射抗抑郁药帕罗西汀，发现抗抑郁药对CFA和和SNI模型组小鼠的疼痛阈值没有影响，但CRS和CUS模型组小鼠的异常疼痛和抑郁样行为得到了显着缓解。
结合免疫荧光共染色，离体电生理，体内多四级电生理，光度钙信号及药理学实验，研究人员发现，在慢性应激引起的抑郁样状态导致的异常疼痛中，PF^Glu神经元的兴奋性降低。

PF（而不是PO）与抑郁症样状态引起的异常性疼痛有关

因为丘脑最显著的特征是它与大脑皮层的相互连接，为了确定这些区域之间与疼痛相关的途径，研究人员剖析了不同丘脑皮层环路的功能连接性。
将AAV-DIO-ChR2-mCherry注入CaMK2-Cre转基因小鼠的PO中，3周后，在与疼痛相关的原代体感皮层S1HL，观察到mCherry 阳性纤维，结合病毒遗传学及免疫荧光共染色，证实PO–S1HL的预测。
随后研究人员采用了细胞类型特异性逆行单突触病毒追踪系统，证实了PO^Glu →S1HL^Glu途径。接下来，为了检查PO^Glu →S1HL^Glu途径的功能连接，研究人员进行了光遗传学实验，膜片钳及体内多四极体记录，数据表明，PO^Glu神经元向S1HL^Glu神经元发送单突触投射。

PO^Glu →S1HL环路的剖视图

根据上述结果，研究人员假设，如果S1HL神经元被PO^Glu在兴奋状态下输入所支配，那么在组织损伤条件下输入的增加会引起兴奋作用。免疫组织化学，全细胞记录，体内多四级体和光度钙信号，双光子钙成像表明，在CFA 3D或SNI 7D处理后，小鼠S1HL^Glu神经元的兴奋性增加，AAV-DIO–hM4Di–mCherry注入CaMK2-Cre转基因小鼠可选择性抑制PO Glu神经元，从而消除了这些作用。对S1HL中的PO Glu末端进行光学抑制，获得了相似的效果。
这些结果表明PO^Glu →S1HL^Glu环路在组织损伤诱导的异常性疼痛中的功能因果关系。

PO^Glu →S1HL^Glu 电路控制与组织损伤相关的异常性疼痛

接着研究人员剖析了PF皮层环路，将AAV-DIO-ChR2-mCherry注入CaMK2-Cre转基因小鼠的PF中，3周后，在与疼痛和情感都相关的脑区ACC中，观察到mCherry 阳性纤维，结合病毒遗传学及免疫荧光共染色，证实PF–ACC的预测。随后研究人员采用了细胞类型特异性逆行单突触病毒追踪系统，发现PF^Glu神经元优先投射到ACC的GABA能神经元上。
接下来，为了检查环路的功能连接，研究人员进行了光遗传学实验，膜片钳记录，发现ACC^Glu神经元被局部ACC^GABA中神经支配，两者均接受直接PF^Glu输入。结合体内多四极体记录，证实了功能性PF^Glu →ACC^GABA→Glu电路的存在。

PF^Glu →ACC^GABA→Glu环路剖视图

为了检验PF^Glu →ACC^GABA→Glu途径的神经元活性，研究人员通过膜片钳、体内多四极体记录、光度钙信号记录和双光子钙成像发现，在CRS 3W小鼠和CUS 10D小鼠中ACC^GABA神经元的兴奋性降低。
结合光遗传及化学遗传，发现PF^Glu神经元的化学激活可以逆转ACC^Glu神经元的过度兴奋性，抑制ACC^GABA神经元从而减轻CRS 3W和CUS 10D小鼠的异常性疼痛及抑郁样行为。

PF^Glu →ACC^GABA→Glu电路控制由抑郁样状态引起的异常性疼痛

结 论

这项研究定义了不同的丘脑皮层PO^Glu→S1HL^Glu和PF^Glu→ACC^GABA→Glu环路，组织损伤和抑郁样状态分别通过这些环路介导产生疼痛。

这些过程的核心是环路机制，涉及在组织损伤条件下从PO^Glu神经元向S1HL^Glu神经元的兴奋增加，以及在类似抑郁症的条件下，PF^Glu神经元对ACC^GABA-神经元投射ACC^Glu神经元的兴奋减少，从而引起疼痛行为。

不同的丘脑皮层环路是由组织损伤和抑郁样状态引起的异常性疼痛的基础

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41593-021-00811-x#Sec40

此前BrainNews平台发布了朱霞博士在Nature Neuroscience 上有关慢性痛导致抑郁的神经环路方面的研究进展，感兴趣的朋友可点击以下链接回顾：

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编译作者：Sheena（brainnews创作团队）

校审：Freya（brainnews编辑部）